ANNO III N.6 Marzo 1999
Periodico della Societa' Italiana di Farmacologia
- fondata nel 1939
Riconosciuta con D.M. del MURST del 02/01/1996
Iscritta Tribunale di Milano N. 1489 Vol. 62 pag. 459
C.F.: 97053420150 - P.I.: 11453180157
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(a cura di Ennio Ongini) |
In Breve |
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(a cura di Achille Caputi) |
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Davì G., Ciabattoni G., Consoli A., Mezzetti A., Falco A.,
Santarone S., Pennese E., Vitacolonna E., Bucciarelli T., Costantini F.,
Capani F., Patrono C.
In vivo formation of 8-iso-prostaglandin F2a and platelet
activation in diabetes mellitus. Effects of improved metabolic control
and vitamin E supplementation.
Circulation 99: 224-229, 1999.
Ne parliamo con il Prof. Carlo Patrono, Direttore della Sezione di Farmacologia del Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento, Università di Chieti "G. D’Annunzio", coordinatore di questo interessante progetto di ricerca.
Mi puoi descrivere i risultati dello studio?
Il lavoro descrive un'aumentata formazione di F2-isoprostani nel diabete mellito e suggerisce un possibile coinvolgimento di questi composti nel mediare gli effetti dello stress ossidativo sull'attivazione piastrinica persistente, precedentemente caratterizzata dal nostro Gruppo nei pazienti diabetici (Davì et al, N Engl J Med 322:1769-74, 1990). Gli F2-isoprostani sono isomeri della prostaglandina (PG)F2a che hanno origine nei fosfolipidi di membrana per un processo di perossidazione dell'acido arachidonico catalizzato dai radicali liberi dell'ossigeno; una volta liberati ad opera di fosfolipasi, entrano in circolo e vengono eliminati nelle urine. Pertanto, la misurazione dell'escrezione urinaria di questi composti (es. la 8-iso-PGF2a) fornisce un indice non invasivo di perossidazione lipidica in vivo. Inoltre, la 8-iso-PGF2a ed altri iso-eicosanoidi hanno effetti biologici attraverso l'interazione con recettori correlati ma distinti dai recettori del trombossano (TX) A2, come ad esempio la proprietà di promuovere l'adesione piastrinica ed amplificare l'aggregazione in risposta ad altri agonisti piastrinici. Poiché la formazione di F2-isoprostani è di natura non-enzimatica, potrebbe rappresentare un meccanismo di amplificazione dell'attivazione piastrinica insensibile all'aspirina. Nel lavoro di Circulation, dimostriamo che l'escrezione urinaria di 8-iso-PGF2a si correla con l'escrezione del principale metabolita del trombossano - un indice di attivazione piastrinica in vivo - e non viene modificata da inibitori della ciclo-ossigenasi. La formazione di 8-iso-PGF2a viene ridotta da un più efficace controllo glicemico o da un trattamento con vitamina E (600 mg/die per due settimane).
La rivista, di cui è nota l’importanza nel settore (IF= 9.1), ha dedicato l’editoriale al vostro lavoro. é evidente che avete conseguito risultati di ampia portata.
L'editoriale di Keaney e Loscalzo (pp 189-191) sottolinea la novità dell'approccio metodologico impiegato per misurare lo stress ossidativo nel diabete, e mette in luce come le nostre osservazioni consentano di individuare un legame biochimico tra alterazioni del controllo glicemico, stress ossidativo ed attivazione piastrinica persistente, che caratterizzano il diabete mellito e contribuiscono - probabilmente - all'aumento del rischio cardiovascolare di questi pazienti. L'editoriale suggerisce, inoltre, linee future di ricerca relative ai rapporti fra cosidetti advanced glycation end-products (AGE) e stress ossidativo nel diabete. La disponibilità di un nuovo approccio allo studio della perossidazione lipidica nell'uomo dovrebbe fornire una chiave investigativa importante in questa direzione.
Da farmacologo, quale nuovo indirizzo terapeutico intravedi con i risultati che avete conseguito?
Sono molto interessato alla possibilità di modulare la formazione di F2-isoprostani con la vitamina E ed altri anti-ossidanti. Mi attrae la prospettiva di rivisitare la farmacologia clinica della vitamina E utilizzando l'escrezione urinaria di 8-iso-PGF2a come end-point biochimico. Le conoscenze in questo campo sono molto limitate e la scelta delle dosi di vitamina E testate in vari trials clinici nel campo cardiovascolare è stata - in larga misura - empirica. Portare a termine studi dose/risposta con questo approccio metodologico potrebbe fornire una base razionale per la scelta della(e) dose(i) di vitamina E da testare in nuovi trials clinici, ad esempio nel diabete mellito di tipo II.
Da tempo segui un filo conduttore su meccanismi fisiopatologici e identificazione di nuovi target biologici,direttamente in pazienti. Puoi commentare questa scelta?
Il filo conduttore di questi 20 anni di ricerca è rappresentato dall'aspettativa che la misurazione della biosintesi e del metabolismo degli eicosanoidi nell'uomo potesse fornire, da una parte, segnali biochimici di attivazione cellulare (es. piastrinica) in vivo e, dall'altra, indici valutabili sia in vivo che ex vivo dell'inibizione farmacologica degli enzimi coinvolti (es. ciclo-ossigenasi). Insieme con Giovanni Ciabattoni e Paola Patrignani, abbiamo utilizzato questo approccio per caratterizzare fenomeni di attivazione piastrinica episodica o persistente in diversi aspetti della patologia cardiovascolare e cerebrovascolare, e per studiare la farmacologia clinica dell'inibizione della funzione piastrinica da parte dell'aspirina. Negli ultimi 5 anni, abbiamo sviluppato un approccio analogo per studiare l'espressione e l'inibizione farmacologica della ciclo-ossigenasi inducibile (COX-2) nell'uomo, e per affrontare un settore del tutto nuovo per noi, come quello dello stress ossidativo e dei farmaci anti-ossidanti.
Gli ostacoli da superare?
Le difficoltà che si incontrano nel fare ricerca clinica in Italia sono legate all'assenza di spazi "dedicati" nelle strutture assistenziali per svolgere questo tipo di attività e alla mancanza di una cultura legislativa che favorisca gli studi di farmacologia clinica. Per fortuna, la legislazione è cambiata di recente e si sta facendo largo l'idea che attrarre nel nostro Paese studi di fase I/II sia nell'interesse della comunità medico-scientifica oltreché dell'industria farmaceutica operante in Italia. A Chieti, stiamo costruendo un "Clinical Research Center", sul modello delle strutture finanziate dal NIH negli Stati Uniti, all'interno del Centro di Scienze dell'Invecchiamento, per operare il salto di qualità che i tempi richiedono.
Ci sono stati problemi a trovare le competenze interdisciplinari necessarie per questa ricerca?
Direi di no. C'è un buon gruppo di clinici orientati verso la ricerca nell'Università di Chieti, e la diabetologia è uno dei settori trainanti della nostra Facoltà. Inoltre, la collaborazione decennale con il mio collega internista Giovanni Davì, negli studi sull'attivazione piastrinica nel diabete, ha catalizzato la soluzione di ogni problema di tipo interdisciplinare.
Un commento finale
Mi piacerebbe utilizzare questa opportunità per invitare i giovani
farmacologi, soprattutto quelli operanti nelle Facoltà di Medicina,
a considerare la ricerca clinica o - per chiamarla con un termine più
attuale - la "ricerca orientata al paziente" come un territorio affascinante
nel quale avventurarsi con gli strumenti della ricerca di base per studiare
direttamente nell'uomo le interazioni farmaco/meccanismi molecolari di
malattia.
Una cifra senza dubbio non trascurabile ma sufficiente per due anni o poco più di attività. Ed il resto? C'è stato un contributo da parte del Ministero della Ricerca?
Attualmente le nostre fonti di ricavo sono quattro, e possono così essere riassunte:
1. License FeesI license fees derivano da due nostre molecole, ramoplanina e BI397, inibitori, con diverso meccanismo, della parete cellulare di microorganismi Gram+, cedute in licenza rispettivamente a "Intrabiotics" e "Versicor", due società situate nell'area di San Francisco.
2. Collaborazioni/servizi
3. Capitali Privati
4. Finanziamento Ministeriale
Mi puoi descrivere i vostri obiettivi di ricerca ed aziendali?
Noi siamo interamente concentrati sulla scoperta, caratterizzazione e sviluppo di nuovi antiinfettivi da estratti microbici. Ma, vedi, non vogliamo che la nostra azienda si identifichi, per così dire, in una Research Boutique ma, al contrario intendiamo divenire un'azienda farmaceutica che sviluppa e commercializza i propri prodotti, naturalmente in un mercato ristretto, Italia ed eventualmente Europa, dando in licenza gli stessi per gli altri due grandi mercati: Stati Uniti e Giappone.
La tecnologia utilizzata è competitiva con quanto si trova in ambienti d'avanguardia, es. California?
Direi senz'altro che noi rappresentiamo quanto di più avanzato possa esservi nell'ambito del processo di HTS per la scoperta di nuove molecole da campioni di origine naturale. Questo è uno dei vantaggi del restare focalizzati e non disperdere le proprie energie. Un altro punto a favore della nostra competitività è quello di possedere un processo fortemente integrato che comprende tutte le attività necessarie alla scoperta e caratterizzazione di nuove molecole antiinfettive: dall'isolamento dei microorganismi alla messa a punto di saggi innovativi, all'HTS, alla caratterizzazione chimica e biologica delle nuove molecole ed ai processi di produzione su scala pilota.
Di che tipo sono le vostre alleanze?
Attualmente le nostre alleanze sono nella fase di ricerca. Esempio tipico è la collaborazione con "Versicor" di San Francisco, leader nella chimica combinatoriale, per la scoperta di nuovi agenti antiinfettivi attraverso uno sforzo congiunto. Un'altra alleanza è con un'azienda francese: "Thallia", proprietaria di estratti da microalghe, che rappresentano una fonte di diversità interessante, da saggiare sui nostri targets attraverso il sistema di HTS. Altre collaborazioni sono in fase di definizione anche avanzata.
Nelle vostre ricerche avete trovato un contributo da parte dell'università italiana?
Noi riteniamo che nelle università italiane vi siano grandi competenze.
Abbiamo avuto ed abbiamo tuttora delle ottime collaborazioni con università
sia italiane che estere. Particolarmente consolidata è la collaborazione
con l'Università di Camerino, con cui collaboriamo per l'ottimizzazione
di saggi per la scoperta di molecole in grado di interferire con la sintesi
proteica di batteri e funghi patogeni.
Poiché la collaborazione tra università ed industria
è fondamentale per creare innovazione tecnologica e competitività
- come dimostrato dal modello americano - ed essendo questa poco sviluppata
in Italia, abbiamo recentemente avviato un'iniziativa interessante. Si
tratta di un consorzio per le biotecnologie "Roberto Lepetit" aperto ad
università ed aziende, italiane ed estere, per sviluppare un technology
transfer al fine di dare nuova vitalità e competitività
alle aziende, prevalentemente del settore farmaceutico.
Le competenze che avete disponibili sono tutte italiane?
Attualmente in azienda vi sono 4 ricercatori stranieri, ma il loro numero, molto maggiore in passato, tende ad aumentare; gran parte dei nostri ricercatori italiani ha comunque maturato esperienze all'estero.
In Italia siete indubbiamente dei "pionieri". Pensi che Biosearch Italia sia da esempio per lo sviluppo di altre biotech o start-up companies?
Ritengo di sì, e posso portare un esempio. Dalla ricerca Pharmacia-Upjohn
è nata "Newron" at-traverso uno spin-off della ricerca sul
sistema nervoso centrale. Si tratta di ricercatori che hanno avuto contatti
con noi per alcuni suggerimenti e che, non avendo ricevuto i laboratori,
come nel nostro caso, prenderanno in affitto alcuni dei nostri. Ma per
restare in casa, anche da noi è nato uno spin-off molto interessante,
nell'ambito di servizi di biologia cellulare.
Vorrei aggiungere che per continuare su questa strada occorre sviluppare
un forte spirito imprenditoriale non solo tra i manager industriali, ma
anche tra i docenti e ricercatori universitari.
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Il MURST con decreto ministeriale del 03.12.1998 ha fissato per il 31.03.1999
il termine di scadenza per la presentazione di domande di cofinanziamento
per programmi di ricerca di interesse nazionale.
é stata pubblicata sulla G.U. serie generale n. 14 del 19.01.1999
la legge n° 4 del 14.01.1999 che contiene importanti disposizioni riguardanti
il settore universitario e la ricerca scientifica tra cui: l'autorizzazione
per le Università a bandire entro cinque anni a decorrere dal 1999,
concorsi
per posti di ricercatori universitari riservati a personale delle
stesse Università assunto in ruolo per lo svolgimento di funzioni
tecniche o socio-sanitarie, che sia a seguito di pubblici concorsi
che prevedevano come requisito di accesso il diploma di laurea e che abbia
svolto almeno tre anni di attività di ricerca.
In data 15.01.1999 il MURST ha emanato il decreto per la definizione dei criteri per la programmazione dell'istituzione della Facoltà e dei corsi di laurea e di diploma in scienze motorie e delle procedure, dei tempi e delle modalità per la loro attivazione a decorrere dall'anno accademico 1999/2000.
Il 13 gennaio 1999 sono state apportate ulteriori modifiche al testo
del decreto legislativo relativo al "Riordino del Consiglio Nazionale delle
Ricerche" approvato dal Consiglio dei Ministri il 6 agosto 1998 (vedi sito
www.murst.it
alla voce "iniziative legislative").
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Riceviamo e volentieri pubblichiamo
Temo di non poter condividere l'ottimismo e il trionfalismo che sprizzano
dall'articolo dell'amico Criscuolo nell'ultimo numero di "Lettera del SIF".
Debbo invece purtroppo pensare che la situazione con l'emanazione dei recenti
decreti ministeriali altro non potrà fare che mettere ulteriormente
in risalto la povertà e la debolezza della Farmacologia Clinica
Italiana. Come sottolineato anche dal Presidente della SIF si deve prendere
atto che i Farmacologi in grado di valutare gli effetti farmacologici in
vivo (ed in particolare nell'uomo, come dovrebbe spettare ai Farmacologi
Clinici) stanno ormai scomparendo e nulla viene fatto per ovviare a questa
trasformazione che potrà essere molto redditizia sul piano dell'impact
factor ma che comporta inevitabilmente un'inesorabile allontanamento
della nostra disciplina dalle tematiche della Medicina Clinica, compresa
la Bioetica, i problemi della sperimentazione clinica dei farmaci e della
loro sicurezza, problemi che anche di recente hanno rinfocolato in modo
piuttosto allarmante le discussioni al proposito.
A questa necessità di un "ritorno" (almeno per la Farmacologia
di Medicina) nell'alveo medico, molti Farmacologi obbiettano che i medici
non vengono più nei nostri Istituti (o Dipartimenti), senza peraltro
fare lo sforzo di chiedersi perché sia così e se non sia
possibile fare qualcosa per riequilibrare una situazione tanto compromessa,
riorientando il lavoro in senso medico e creando motivi di interesse e
richiamo per i giovani medici.
Non dovrebbe essere tanto difficile, se si tiene presente la sottoccupazione
generalizzata dei giovani medici e se si considera che il sottoscritto
(nonostante la sua modesta levatura scientifico molecolare o forse anche
grazie a questa!) ha solo medici nel suo piccolo gruppo di lavoro e se
avesse avuto più posti a disposizione non avrebbe avuto difficoltà
a ricoprirli più che degnamente con altri medici, come avvenuto
anche in poche "isole felici" ove la Farmacologia viene ancora primariamente
considerata "materia medica", com'era alle sue origini. Si tratta d'altra
parte di un problema generale di altissimo rilievo, in quanto la sfida
"epocale" della Farmacologia italiana è oggi quella di tenere viva
la sua componente medica, senza disdegnare collaborazioni o apporti di
altra provenienza, ma tenendo fermamente presente il ruolo della cultura
medica della formazione e funzione del medico. Ho già avuto modo
di sottolineare la gravità della situazione, specialmente nei riflessi
della didattica medica, sia nel Corso di Laurea che soprattutto nel post-laurea.
In questa sede mi attengo quindi alla funzione di Comitati Etici, facendo
presente che questi non devono soltanto rispettare scadenze temporali ma
soprattutto assicurare adeguate competenze, particolarmente in ambito farmacologico-clinico
dove invece carenze della nostra comunità scientifica sono purtroppo
note a tutti.
Solo un sistematico censimento della composizione dei Comitati Etici
potrà dare elementi utili ad una valutazione della loro adeguatezza,
ma le previsioni al riguardo non sono, a mio parere, rassicuranti: per
questo mi auguro che almeno i "programmi" di fase I restino di pertinenza
dell'Istituto Superiore di Sanità e che il tanto decantato ampliamento
dei confini della Farmacologia Clinica non debba comportare uno sconfinamento
e un distacco della nostra disciplina delle sue origini mediche, nei loro
inalienabili contenuti etici e clinico-scientifici.
Mariano Ferrari
Risponde Criscuolo
Il commento dell'amico Ferrari mi onora e mi riempie di gioia: se riusciamo
ad aprire un dibattito sul futuro della Farmacologia Clinica in Italia,
ebbene vuol dire che questa disciplina nutre ancora un (purtroppo) ristretto
numero di appassionati che cercano di farla rivivere! Ma veniamo alla contestazione:
mi viene rimproverato un ottimismo eccessivo, che non troverebbe riscontro
nei fatti. E' vero, accetto di buon grado il rimprovero: sono di natura
un ottimista; ma forse lo sono anche dovuto diventare per forza, quando
nella mia vita professionale, svolta da sempre nel mondo della Farmacologia
Clinica, ho sempre subito l'amaro confronto dei colleghi degli altri Paesi,
che riuscivano a lavorare con una facilità per noi disarmante, ed
ho quindi sviluppato la grande speranza che un giorno anche in Italia si
sarebbe potuto lavorare senza inutili lacci burocratici.
Come si fa quindi a non essere ottimisti dopo vent'anni di attesa?
Certo, come mi sono permesso di segnalare nella chiusura del mio articolo,
ora abbiamo le opportunità, ma tocchiamo anche con mano le nostre
carenze. E' vero, i farmacologi clinici quasi non esistono più;
ma come potevano essere attratti da questa disciplina i giovani laureati
medici di dieci o cinque anni fa, quando non si poteva fare ricerca innovativa
in Italia!
é ancora presto per fare un bilancio, però mi permetto
di segnalare alcuni dati dall'esperienza personale. Negli ultimi sei mesi
abbiamo ottenuto 5 giudizi di notorietà (intervallo 30-50 giorni),
abbiamo avviato sperimentazioni cliniche in 45 centri, abbiamo assunto
due clinical monitor ed un medico, abbiamo stipulato contratti con
Università per diverse centinaia di milioni di lire, abbiamo infine
stipulato contratti con CRO (Contract Research Organization) per
alcune decine di milioni: posso garantire che, con le "vecchie" procedure,
gran parte di tutto questo sarebbe stato dirottato all'estero.
Quindi, adesso viene il bello: dobbiamo tutti noi rimboccarci le maniche,
e, con la ripresa delle attività, formare giovani medici a questa
disciplina; dobbiamo recuperare venti anni di ritardo culturale e manageriale,
e non sarà facile. Ma a mio parere si tratta dell'ultima spiaggia,
e sarebbe un delitto non cogliere quest'occasione.
Domenico Criscuolo
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L’evento più importante è l'approvazione del V° Programma
Quadro di Ricerca dell’Unione Europea. Segnaliamo il significativo aumento
dei finanziamenti per il programma "Quality of Life and Management of
living reso-urces”, di interesse per le discipline biomediche.
I primi bandi saranno emanati all’inizio di Marzo. Maggiori informazioni
sono sul sito www.cordis.lu/fifth/home.
Tecnofarmaci è disponibile a fornire ogni ulteriore informazione.
Saremo presenti con lo "Stand Tecnofarmaci” al congresso SIF di Firenze
in Giugno.
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"TRASPARENZA E SEVERITA' COL CO-FINANZIAMENTO MURST"
I dati del Co-finanziamento MURST, il più importante programma
pubblico di sostegno alla Ricerca attualmente funzionante nel nostro paese,
sono stati resi noti in novembre. Come già riportato dalla "Lettera
della SIF" del giugno scorso, i fondi disponibili per l’intera Università
(1360 domande) erano di 200 miliardi. I progetti finanziati sono stati
634 (quindi oltre il 40%), di cui 49 (7 coordinati da un farmacologo) per
le Scienze Biologiche e 95 per le Scienze Mediche. Complessivamente, nelle
due aree, al 26% del totale domande presentate corrispondono il 23% finanziate
e il 38% dei fondi erogati. Per ogni progetto il finanziamento è
stato in media di circa 600 milioni nelle Scienze Biologiche e di circa
450 milioni nelle Scienze Mediche, corrispondenti per ogni Unità
a circa 100 e 75 milioni. Nel complesso questi risultati sono senz’altro
positivi. L’entità dei finanziamenti è stata in media superiore
all’80% di quanto richiesto, una percentuale impensabile in Italia soltanto
qualche anno fa. Inoltre, grazie all’allargamento del parco revisori (passato
per le scienze della vita da circa 1500 a oltre 5500, di cui oltre il 50%
stranieri) è stato possibile ottenere più pareri su singoli
progetti, in media oltre 4 per le Scienze Biologiche e oltre 2,5 per quelle
Mediche. Questo ha permesso di ridurre l’impatto del singolo parere negativo,
che in molti casi è stato ammortizzato dagli altri pareri disponibili.
Si tratta di un risultato importante perché, come nel caso di altri
finanziamenti (ad esempio quelli dell’UE) la valutazione finale si basa
soltanto sulla media dei voti ottenuti dal progetto, senza alcun intervento
da parte del Comitato Garanti. Si tratta di un metodo trasparente che però
non garantisce contro (anzi senz’altro permette) l’esclusione di progetti
di valore che hanno incontrato un revisore ...severo. In questo caso non
rimane che augurare ai colleghi una miglior fortuna nel Co-finanziamento
di quest’anno, che viene a scadenza il prossimo 30 marzo. Tenendo conto
dell’alto livello dei valutatori nelle domande si raccomandano soprattutto
la coerenza e la professionalità scientifiche. I fondi disponibili
sono cresciuti da 200 a 236 miliardi. Esistono tutte le condizioni per
un’annata ‘99 ancora migliore di quella ‘98.
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- 12-15 maggio, Ferrara: 9th European Neuropeptide Club Meeting
"Neuropeptide Research toward the Next Millenium"
Per informazioni: Prof. P. Geppetti, Dipartimento di Medicina
Clinica e Sperimentale, Sezione di Farmacologia, Università di Ferrara
- Via Fossato di Mortara, 19 - 44100 Ferrara.
Tel.: 0532-291226 - Fax: 0532-291205 - E-mail: enc1999@ifeuniv.unife.it
- 20-23 giugno, Firenze: XXIX Congresso Nazionale della SIF.
Per informazioni: Prof. G. Pepeu, Dip. Farmacologia Preclinica
e Clinica - Università di Firenze -Viale Pieraccini, 6 - 50139 Firenze.
Tel.: 055-4271274 - Fax: 055-4271280 - E-mail: pepeu@server1.pharm.unifi.it
- 3-7 luglio, Budapest: EPHAR, 2nd European Congress of Pharmacology.
Per informazioni: Montesz Congress Bureau, P.O. Box 145, Budapest
H-1445, Hungary.
Tel.: +36-1-312-3807 - Fax: +36-1-183-7918 - E-mail: ephar99@koki.hu
- 29 agosto-2 settembre, Bologna: Using Animals for Research
in the Life Sciences.
Per informazioni: European Commission, Joint Rese-arch Centre,
Institute for Health and Consumer Protection, Third World Congress ECVAM,
21020 Ispra, Varese.
Tel.: 0332-786256 - Fax: 0332-786297 - E-mail: 3wc.bologna@jrc.it
- 20-22 settembre, Certosa di Pontignano (Siena). Scuola per dottorandi in Farmacologia e discipline affini.
SIF - Società Italiana di Farmacologia
CONSIGLIO DIRETTIVO
Presidente: Giancarlo Pepeu
Consiglieri: Giorgio Cantelli Forti, Anna De Pasquale, Francesco Di Carlo, Ennio Ongini, Francesco Rossi, Cesare Sirtori, Giulio Soldani
Segretario: Vincenzo Cuomo
Past President: Paolo Preziosi
Segreteria Organizzativa:
Viale Abruzzi 32, 20131 Milano
Tel: (02) 29520311/29513303 - Fax: (02) 29520179
E-mail: sifcese@comm2000.it
Comitato di redazione: Vincenzo Cuomo, Ennio Ongini, Giancarlo Pepeu
Direttore responsabile: Ennio Ongini